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一類治療精神分裂癥的化合物及其用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210442463.4

申請日:

20121102

公開號:

CN103800339A

公開日:

20140521

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:

IPC分類號:

A61K31/55,A61K31/506,A61K31/4439,A61K31/437,A61K31/416,A61P25/18

主分類號:

A61K31/55,A61K31/506,A61K31/4439,A61K31/437,A61K31/416,A61P25/18

申請人:

常輝

發明人:

常輝,王艷麗,馬君

地址:

110141 遼寧省沈陽市于洪區中油吉利街

優先權:

CN201210442463A

專利代理機構:

代理人:

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內容摘要

本發明公開了一類化合物及其藥物組合物和新用途,所述新用途為治療精神分裂癥的藥物中的用途。上述化合物治療精神分裂癥的作用效果非常顯著。

權利要求書

1.一類化合物或其可藥用鹽,及其類似物,所述化合物的結構如下:?化合物(A);?化合物(B);?化合物(C);?化合物(D);?化合物(E)。2.一種藥物組合物,其包括權利要求1所述的化合物及其可藥用鹽和其類似物。3.權利要求2的藥物組合物,其可以是普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。4.權利要求2的藥物組合物,所述化合物及其可藥用鹽和其類似物制備成經局部給藥,胃腸道給藥或是非胃腸道給藥的各種制劑。5.權利要求4所述局部給藥,為頭部給藥的各種制劑。6.權利要求2所述化合物及其可藥用鹽和其類似物在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途。7.權利要求6的用途,所述精神分裂癥的治療含有對妄想型、混亂型、僵張型、殘流型精神分類癥的治療。8.權利要求6的用途,所述精神分裂癥的治療指精神分類癥及其相關病癥的治療。?

說明書

技術領域

本發明涉及一類治療精神分裂癥的化合物及其可藥用鹽和其類似物,由上述化合物及其可藥用鹽和其類似物制備的藥物組合物,以及所述化合物或其可藥用鹽及其類似物在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途。

背景技術

精神分裂癥是一種常見的精神疾病,癥狀為病患的思考方式以及情緒反應出現程度不一的崩潰。常見病征包括幻聽、幻視、偏執、妄想以及雜亂的言語與思考,并不能適應社會以及職業的要求?;颊咄ǔS谥星嗄昙达@現出初期病征,其中約2%的患者終身伴有此病。精神分裂癥如果長時間不能治愈,或者病情多次復發,患者就會出現思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏等持續性癥狀?;颊邥霈F嚴重的思維紊亂、言語雜亂無章,這類病人也可能出現傷人的情況。被害妄想是精神分裂癥患者最常見的一個表現,患者常常認為有人要加害于他,并且處處提防別人,也因此長期生活在恐懼中。大多數病人采取忍耐、逃避的態度,少數病人也會對他的“假想敵”主動攻擊,對自己所處的家庭和社會的穩定形成很大的威脅。

通常對于嚴重的精神分裂癥病患,采用胰島素昏迷、電休克及腦外科手術等治療手段,其中電休克治療對一些病例仍然是首選的治療方式,其他兩種治療方式已經很少使用。對于一般的精神分裂癥患者大多采用抗精神病藥物治療。目前精神疾病使用的藥物品種較多,所以臨床上治療精神疾病的藥物使用方案達上百種,其中氯氮平,利培酮,奎硫平,阿立哌唑以及一些情感穩定劑(包括丙戊酸鈉、丙戊酸鎂緩釋片和碳酸鋰等)是主流用藥。由于治療效果的差異,目前利培酮或是利培酮聯合氯氮平的臨床使用量達到60%以上,遠遠大于其他藥物的使用量。這些藥物大多是選擇性單胺能拮抗劑,極易產生錐體外反應,又或造成肝功能、腎功能以及性能力的損傷,而且隨著社會高速發展,如今的精神病患者病情的多元化,藥物的適應性以及治療效果都不如從前。因此急需推出一種新型的治療藥物。本發明人意外地發現一些化合物及其類似化合物或其可藥用鹽在制備治療精神分裂癥的藥物上有意想不到的效果,目前對于這一類化合物治療精神分裂癥尚無報道。

發明內容

本發明提供了一組化合物及其類似化合物或其可藥用鹽在制備治療精神分裂癥的藥物中的新用途。

本發明的技術方案如下:

本發明提供了一組可以治療精神分裂癥疾病的化合物或其可藥用鹽,及其類似物,所述化合物的結構如下:

化合物(A);

化合物(B);

化合物(C);

化合物(D);

化合物(E);

上式化合物及其類似物或其可藥用鹽可以制備成經局部給藥,胃腸道給藥或是非胃腸道給藥的各種制劑。所述制劑包括普通制劑、控釋制劑、靶向制劑等。所述的局部給藥制劑為經過頭部給藥的粉針劑、水針劑、微球制劑、納米制劑、脂質體制劑、樹枝狀高分子制劑、聚乙二醇修飾制劑、水凝膠制劑等。所述的非胃腸道給藥制劑為適宜靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮給藥、粘膜給藥以及吸入給藥的劑型。

本發明人研究發現:此類化合物可極大地緩解精神分裂癥癥狀,從藥效學實驗的結果看,此類化合物的效果超出目前臨床應用的藥物。對于解除病患和其家庭的痛苦具有重大的意義。

具體實施方式

本發明所用的化合物可以商購,也可以根據公開的制備方法進行制備,其并不限制本發明的治療范圍。

藥物制備實施例

化合物(A);

化合物(B);

化合物(C);

化合物(D);

化合物(E);

含化合物A凍干針劑的制備:

①取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和950mg式(A)化合物在注射用水中混合并使之溶解;

②混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾,再用0.2um微孔濾膜過濾;

③分裝入小西林瓶,加入其他凍干治療劑和輔料;

④進行程序性凍干;

⑤進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查,均符合要求后待用。

含化合物B凍干針劑的制備:

①取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和950mg式(B)化合物在注射用水中混合并使之溶解;

②混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾,再用0.2um微孔濾膜過濾;

③分裝入小西林瓶,加入其他凍干治療劑和輔料;

④進行程序性凍干;

⑤進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查,均符合要求后待用。

含化合物C凍干針劑的制備:

①取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和950mg式(C)化合物在注射用水中混合并使之溶解;

②混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾,再用0.2um微孔濾膜過濾;

③分裝入小西林瓶,加入其他凍干治療劑和輔料;

④進行程序性凍干;進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查,均符合要求后待用。

含化合物D凍干針劑的制備:

①取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和950mg式(D)化合物在注射用水中混合并使之溶解;

②混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾,再用0.2um微孔濾膜過濾;

③分裝入小西林瓶,加入其他凍干治療劑和輔料;

④進行程序性凍干;并進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查,均符合要求后待用。

含化合物E凍干針劑的制備:

①取甘露醇、磷脂、甘油、環糊精衍生物、二甲基亞砜和泊洛沙姆共50mg和950mg式(E)化合物在注射用水中混合并使之溶解;

②混勻溶解后待穩定后先用0.45um微孔濾膜粗濾,再用0.2um微孔濾膜過濾;

③分裝入小西林瓶,加入其他凍干治療劑和輔料;

④進行程序性凍干;

⑤進行熱原、無菌、可見異物、不溶性微粒等相應檢查,均符合要求后待用。

效果實施例:

藥物A-E對鼠精神分裂癥的治療作用

準備:雄性Wistar大鼠160只,體重200-220克,動物飼養于晝夜節律12/12小時的動物房,環境溫度控制在22±2℃、濕度55-60%,大鼠自由進食和飲水。在動物房適應3天后,大鼠隨機分為8組,對照組(正常大鼠,只給予生理鹽水);模型組(給藥氯胺酮造模,但不進行治療);利培酮用藥組(現有臨床用藥,粉針劑),給藥方式肌肉注射,給藥劑量2mg/kg;藥物(A-E)組。藥物(A-E)組通過肌肉注射方式給藥,給藥劑量1mg/kg。

造模:飼養于25×45×15cm大小的鼠籠中(每籠10只)。除對照組外,其它各組大鼠每天給予氯胺酮30mg/kg預處理,按照1ml/100g的體積,腹腔注射給藥氯胺酮5天,對照組大鼠按照同樣給藥途徑連續生理鹽水注射5天。

治療:從試驗第6天開始,將氯胺酮處理組大鼠和對照組大鼠分籠單只喂養,將氯胺酮處理組分別給予不同的實施例化合物(A-E)的藥物干預,對照組給予生理鹽水,利培酮組給予利培酮,連續給藥7天。在給藥干預第6天和第7天,每只大鼠每天適應社會交往測試箱7分鐘。在第7天末次適應場地后,將各組大鼠在組內進行兩兩配對,讓同組內每對大鼠互相熟悉,每對大鼠的體重差控制在20g內。

測試和檢查:而后進行社會交往測試,測試箱為100×100×40cm(長×寬×高)木箱。該木箱置于一密閉試驗房間內,觀察者通過通過置于房間頂壁的攝像頭,在隔壁房間中與攝像頭連接的電腦上觀察并記錄動物的行為。試驗房間的光照水平為30lx(勒克斯,勒克斯(lx)相當于每平方米被照面上光通量為1流明(lm)時的照度,一只40W的普通白熾燈的光通量為350lm-470lm。在停止藥物干預當天和停藥后第7天,分別記錄各組配對大鼠的社會交往行為,試驗時間為7分鐘。大鼠社會交往行為被分為非攻擊性行為(與同伴嗅聞,尾隨,理毛,社交性玩耍)和攻擊性行為(與同伴踢打,拳擊,摔跤,咬)。同時記錄每只大鼠在測試期間的總體活動時間。

表1??實施例化合物對大鼠分裂癥氯胺酮模型大鼠總體活動時間的結果(n=20)

組別 給藥前 停藥當天 停藥7天后 對照組 55.6±7.9 53.6±9.8 56.8±1.5 模型組 14.2±3.5 13.3±2.1 13.9±3.7 利培酮用藥組 13.9±2.9 23.2±6.1* 18.2±6.3 化合物(A)組 14.0±3.2 40.1±3.7** 50.0±6.2** 化合物(B)組 14.1±3.0 40.2±4.8** 47.9±4.0** 化合物(C)組 13.8±3.8 40.6±3.3** 42.2±3.6** 化合物(D)組 14.6±4.0 38.0±4.0** 43.8±4.3** 化合物(E)組 14.7±3.2 40.2±5.3** 50.2±5.2**

與模型組比較*P<0.05**P<0.01

各組大鼠觀察所得數據以均數±標準差(x±s)來表示。統計處理以方差分析。

表2??實施例化合物對大鼠分裂癥氯胺酮模型大鼠社會交往行為的影響(n=20)

組別 攻擊性行為次數 非攻擊性行為次數 對照組 1.1±0.9 10.7±3.8 模型組 5.2±1.5 3.8±1.6 利培酮用藥組 3.1±1.5 6.3±3.9** 化合物(A)組 1.7±0.3** 9.3±4.1** 化合物(B)組 1.7±0.5** 9.4±3.2** 化合物(C)組 1.7±0.3** 9.6±3.5** 化合物(D)組 1.8±0.4** 9.2±4.2** 化合物(E)組 1.7±0.4** 9.0±3.4**

注:表2為停藥當天的結果,與模型組比較*P<0.05**P<0.01

結果顯示,總體活動時間,藥物組A-E非常接近正常組,顯示治療效果好于利培酮組和模型組。氯胺酮分裂癥模型所導致大鼠社會行為的減少在通過給予化合物(A)-(E)制備的藥物治療后,這一現象明顯改善,并且效果較目前的臨床主要應用藥物利培酮的效果要好,而且用藥后大鼠攻擊性行為明顯降低。經治療后停藥當天的結果顯示,化合物(A)-(E)制備的藥物組可以明顯增加大鼠的非攻擊性行為百分比,使其接近正常對照組的非攻擊性行為次數。

綜合上述實驗結果得出結論:化合物(A),(B),(C),(D),(E)制備的藥物均可以明顯改善精神分裂的癥狀,起到非常好的治療作用,其治療效果明顯好于臨床用藥利培酮。

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一類 治療 精神分裂癥 化合物 及其 用途
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